第二章  糖尿病的发病机制

一、糖尿病的发病因素：对糖尿病病因的研究已有数百年，甚至有上千年的历史。迄今为止其发病原因尚未完全清楚。目前大多数科学家倾向于是遗传素质及环境因素共同作用的结果。
1、遗传素质：糖尿病是否有遗传性是大家普遍关心的问题，目前可以肯定的说糖尿病与遗传素质有关。大量调查研究资料表明无论是1型或2型糖尿病都有遗传因素在起作用。例如：父母亲患有糖尿病者其子女发病率明显高于正常人。同卵孪生子的研究也证明，其中如有一人发生糖尿病，另一人也可能有糖尿病。二人在5年内先后患糖尿病的几率，幼年为50%，成年可高达90%以上。说明糖尿病与遗传因素有关。目前虽然确认糖尿病与遗传因素有关，但对糖尿病遗传基因的特点及其遗传方式还未完全阐明。值得强调的是父母亲双方均为糖尿病患者，其子女并非100%的发生糖尿病，也就是说，遗传不是糖尿病发病的唯一因素，而是糖尿病的“基础”，但是具有遗传“基础”的人不一定发生糖尿病，因为糖尿病的发生还需有环境因素的存在，如肥胖、长期高能量摄入、感染等，遗传因素与环境因素二者之间的复杂相互作用、相互影响，最终才能诱发糖尿病。因此减少、消除糖尿病的诱发因素就可以减少或避免糖尿病的发生。就像一个授精的鸡蛋，具备了孵化小鸡的“基础”，如果不给予适当温度、足够时间，那么鸡蛋也不会变成小鸡。因此，有糖尿病家族史者应控制饮食、避免肥胖，这是预防糖尿病的行之有效的方法。没有糖尿病家族史者，年龄超过40岁，也应控制体重的增长以防止糖尿病的发生。
2、环境因素是糖尿病发生的重要诱因：
（1）肥胖：流行病学调查表明：肥胖者中糖尿病患病率明显高于非肥胖者。我国1980年对14省市30万人的调查，超重者中糖尿病的患病率为20.4‰，非肥胖者为3.88‰。40岁以上的2型糖尿病患者中2/3以上的人的体重超过标准体重的10%，说明肥胖与糖尿病有密切关系。大多数学者认为肥胖是2型糖尿病的重要诱因之一。
肥胖是体重增加导致体内的脂肪堆积过多，使机体发生一系列病理生理变化。一般认为，体重超过标准体重10%者为超重；超过标准体重20%且脂肪量超过30%者为肥胖；超过标准体重30%~50%，脂肪量超过35%~45%者为中度肥胖；超过标准体重50%以上，脂肪量超过45%以上者为重度肥胖。肥胖者的胰岛素受体数目减少，受体对胰岛素敏感性下降。
成人标准体重的计算方法为：
标准体重（kg）=[身高（cm）－100] ×0.9
（2）高热量饮食：饮食过多和含高脂肪的高热量饮食引起的肥胖，可以使胰岛素受体的敏感性减低。肥胖者虽然分泌足够量的胰岛素，甚至血浆胰岛素高出正常水平，但不能正常发挥作用。
不良饮食习惯，如：喜甜食、长期以精米、米粉为主，这样会造成微量元素及维生素的缺少。而某些微量元素如：锌、镁、铬对胰岛细胞功能、胰岛素的合成，以及能量代谢都起着十分重要的作用。
（3）体力活动减少，长期缺乏体育锻炼或体力劳动，而能量摄入超过能量消耗；一方面可以发生肥胖，另一方面因肌肉得不到适当的收缩和舒张，使肌细胞膜上的胰岛素受体大量减少，肌肉不能充分利用葡萄糖而出现血糖升高。所以，体力劳动者比脑力劳动者发生糖尿病少得多，相差3倍。
3、应激因素：应激状态是机体在受到重大刺激时，如创伤、感染、长期血糖增高、膳食结构迅速改变、精神高度紧张等，机体的自我保护机制。应激状态下体内发生的最大改变是应激激素大量分泌。这些激素包括糖皮质激素、胰高血糖素、肾上腺素、生长素等。机体通过分泌应激激素以动员器官储备功能来应付超常需求。如果应激状态是一过性的，不会对机体造成伤害。但如果这一应激反应持续超过一定时限，不仅不能保护机体，相反还会破坏内分泌、糖代谢平衡。应激素大多是对抗胰岛素的、对代谢的影响为起分解作用。由于升血糖的激素大幅增加，为了保持血糖相对稳定，势必加大胰岛细胞的工作负荷，分泌更多胰岛素以试图稳定血糖，久之寡不敌众，胰岛细胞功能减退，甚至衰竭、血糖代谢平衡被彻底打破，出现持续性高血糖。现代都市人生活节奏加快，生活压力较大，造成心理压力增大而发生应激激素分泌过多，出现糖代谢平衡失调。
二、2型糖尿病发病的机制
已经有大量的研究表明胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一，并贯穿糖尿病的发生、发展全过程，同时也是导致糖尿病各种并发症的“动力”根源。胰岛素抵抗是20世纪90年代国际医学研究领域最热门的前沿课题之一，治疗胰岛素抵抗已经成为预防、控制糖尿病的关键。
（一）胰岛素抵抗的概念
什么是胰岛素抵抗呢？胰岛素抵抗的经典定义是：对胰岛素的生物学效应低于正常的一种状态。我们可以将胰岛素抵抗理解为胰岛素“贬值”，也就是说胰岛素的生理学功能（如胰岛素降低血糖的能力）在下降，不能发挥应有的作用。
胰岛素抵抗是由于组织的胰岛素受体减少或受体对胰岛素的敏感性降低，对血糖的利用减少而使血糖升高；机体为了将血糖拉回到正常水平，胰岛的细胞往往要分泌更多的胰岛素，这样就加大了胰岛细胞的负担。一旦造成胰岛细胞受损，代偿性分泌胰岛素的能力下降，就会出现糖耐量低减，进而形成2型糖尿病。 
高胰岛素血症是胰岛素抵抗的一个重要标志，但是并非所有胰岛素抵抗都表现为高胰岛素血症。在糖耐量低减期一般多伴有高胰岛素血症，以后随着糖耐量低减程度加重，出现血浆胰岛素水平降低，有时还会低于正常水平。 
（二）胰岛素抵抗为多种疾病的共同病因
随着对胰岛素抵抗的研究不断深入，人们逐渐认识到胰岛素抵抗不但能够造成糖尿病，而且也是发生糖尿病各种并发症的病理基础。
糖尿病得不到有效控制会引发多种疾病，如肾衰竭、中风、冠心病等。在以前，人们认为这些疾病彼此间似乎是孤立的。著名的美国糖尿病控制与并发症试验(DCTT)和英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)的研究结果表明，虽然严格控制血糖可以显著地降低眼、神经、肾脏并发症的发生率，但是不能阻挡这些并发症的发生和发展，尤其是心脑血管并发症，这就预示着除了高血糖之外还有其他因素。
目前已经有更多的研究表明，胰岛素抵抗不但是糖尿病的重要发病机制，而且还与十余种代谢性疾病有关，胰岛素抵抗是这些疾病的共同发病基础；这些疾病包括：中心性肥胖、糖代谢异常、2型糖尿病、脂代谢紊乱(高甘油三酯血症和/或HDL降低)、高血压、冠心病等等。人们把这些以胰岛素抵抗为基础的各种疾病总起来称为胰岛素抵抗综合征。
　胰岛素抵抗以及胰岛素抵抗综合征的提出，使人们对糖尿病有了更新的认识，同时也将高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病等这些过去普遍认为彼此不相关的疾病，都可以通过胰岛素抵抗这一病理基础而联系起来。
（三）胰岛素抵抗综合征
胰岛素抵抗综合征的概念是1988年Reaven在第48届美国糖尿病学会的学术年会上提出的，当时称为“X综合征”。Reaven同时指出胰岛素抵抗在人类疾病(包括糖尿病)中普遍存在，在多种疾病中，特别是在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的发病，可能起重要作用。以后的大量科学研究不断验证了这种推断的正确性。
在对胰岛素抵抗的认识史上，胰岛素抵抗综合征的提出是一个新的里程碑，不仅大大推动了糖尿病的研究与防治，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了对内分泌疾病、心血管疾病、肾脏病、妇产科学以及药学等多学科的交叉渗透。自90年代以来，胰岛素抵抗综合征研究一直成为世界医学前沿的 一大亮点。
继“X综合征”的提出后，1995年Stern又提出了著名的“共同土壤”学说，认为糖尿病、高血压、冠心病是在胰岛素抵抗这个共同土壤中“生长”出来的，即胰岛素抵抗为这些疾病的共同发病因素。“共同土壤”学说的提出，对胰岛素抵抗综合征认识的深入，使人们将彼此毫无关系的一些疾病通过胰岛素抵抗这一机制更加清晰地联系到一起，为糖尿病的防治提供了一条崭新的思路。
（四）糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗
Haffner等1999年报道在479例2型糖尿病中， 92%的患者存在胰岛素抵抗。这个惊人的数字提示在临床上针对治疗胰岛素抵抗具有极大的现实意义。有专家指出：随着 “叠加”了其他代谢病，也会相应加重2型糖尿病的胰岛素抵抗程度。
不但糖尿病病人存在胰岛素抵抗，在健康的和糖耐量异常的人群中，胰岛素抵抗的发生率也较高。Reaven对正常人的检测发现，至少有25％的人有胰岛素抵抗。Isomaa等的研究发现，在糖耐量异常的人群中，存在胰岛素抵抗者占42％～64％。1999年胡虹英等报道，一项在北京地区进行的糖尿病普查，年龄在25～78岁的 952例糖耐量正常的人群中，有520例空腹血浆胰岛素≥5 mU/L(?)，表明54.6%的人存在胰岛素抵抗。这表明不但糖尿病病人存在胰岛素抵抗，多数健康人也可能存在胰岛素抵抗，只是未发展到胰岛素抵抗综合征阶段罢了。如果能够及早发现胰岛素抵抗状态，并采取有效对策，将对预防糖尿病的发生和发展具有极大的现实意义。
（五）改善胰岛素抵抗是控制糖尿病的关键
胰岛素抵抗不但是2型糖尿病的重要病理基础，同时还与相关的并发症有密切关系，所以针对胰岛素抵抗的治疗成为治疗糖尿病的关键，并可做到“一石多鸟”之效。即可以降低糖尿病病人的高血糖、保护胰岛细胞免受损害、延缓2型糖尿病的进展，同时又可以在改善大血管并发症的发生、发展，降低其病死率方面起到积极作用
流行病学研究显示：2型糖尿病患者中75％的人死于大血管病变。近几年，人们在治疗糖尿病的观念上已经发生了巨大改变，由原来单纯降低血糖的观点转向了以防治心、脑血管事件为中心的对多危险因素综合防治的策略上来。 这种观念的转变主要来自1998年英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS），该研究表明，单纯地严格控制血糖并不能降低心血管并发症的死亡率。另外，在新诊断的2型糖尿病病人中，大约只有一半病人出现了不同程度的大血管并发症，表明这些并发症不仅仅是由高血糖造成的。 
胰岛素抵抗的核心问题就是动脉硬化及其严重的致命后果—心血管事件，所以针对胰岛素抵抗的治疗也可以有效地治疗心血管疾病。胰岛素抵抗除了与血糖代谢紊乱有关外，还可导致糖尿病大血管危险因子，如，小而致密的LDL升高、甘油三酯升高、血管内皮功能和纤溶系统紊乱等。科学研究表明：胰岛素抵抗综合征患者的心血管疾病与中风死亡风险是非胰岛素抵抗综合征患者的3倍。在对胰岛素抵抗综合征人群随访6.9年的研究中，发现其心血管疾病死亡率显著较高。因此，在治疗2型糖尿病时应该充分考虑到心血管危险因素－胰岛素抵抗。
有人将胰岛素抵抗综合征比喻为一座巨大的由多种成分（如，高血压、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化等）组成的冰山；而糖尿病只是这座冰山露出水面的一角。所以只针对2型糖尿病病人的高血糖进行治疗，而对胰岛素抵抗这个关键环节没有采取相应措施，其并发症将无可阻挡地继续蔓延、侵蚀身体。所以权威专家呼吁对2型糖尿病病人在饮食、运动及糖尿病教育的基础上，应采取减轻胰岛素抵抗的措施，这样不但可以降低血糖，还可以有效防止和延缓心血管危险因素的发生、发展，从而带来多重益处。
（六）胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征的诊断
怎样判断是否存在胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征呢？目前有许多方法，您可以从不同角度根据实际情况选用。
方法一：世界卫生组织评价方法。
由于胰岛素抵抗综合征对多种疾病（包括糖尿病）的发生和发展具有重要作用，世界卫生组织（WHO）于1998对胰岛素抵抗综合征的工作定义为：具有糖耐量低减、2型糖尿病或胰岛素抵抗三者中任一种异常，同时合并下列两种或两种以上情况即可判定为胰岛素抵抗综合征：
　　　　①高血压(血压≥140/90mmHg);
　　　　②高血脂(甘油三酯升高≥1.7mmol/l和或高密度脂蛋白HDL降低男＜0.9mmol/L,女＜1.0mmol/L)
　　　　③中心性肥胖(腰臀比：男＞0.9,女＞0.85或体重指数＞30 kg/m2)
　　　　④尿中有微量白蛋白 (尿白蛋白排泄率UAE≥20μg/min或尿白蛋白/肌酐≥30 mg/g)。
方法二：临床评价方法。
　　不需要进行复杂的检验，也可以准确地辨认出胰岛素抵抗的个体。曾有学者提出将病人下列临床征象进行打分：
　　　　1.（2分）高血压、2型糖尿病、心肌梗塞家族史；
　　　　2.（1分）男性型脂肪分布[腰臀围比（WHR）]＞0.85；
　　　　3.（1分）高血压(>140/90 mmHg)；
　　　　4.（1分）高甘油三酯(＞1.9 mmol/L)；
　　　　5.（1分）高尿酸血症(＞386.8 μmol/L)；
　　　　6.（1分）脂肪肝(γ―谷氨酰转肽酶>25 IU/L、B超密度)。
如果上述6项分数累加总和小于3时基本不怀疑存在胰岛素抵抗，而大于等于3时就应该怀疑胰岛素抵抗。如果已是2型糖尿病病人或是糖耐量低减病人，即可判断为胰岛素抵抗综合征。对于口服葡萄糖耐量实验正常的人，还需要检测胰岛素，若空腹胰岛素（FINS）≥15 mU/L则划入胰岛素抵抗，小于该值则继续观察。
方法三：症状评价法。
　　有学者提出如果有下面八个“高”中的两项以上也可以确定为胰岛素抵抗。这八个高是：高体重（超重或肥胖）、高血糖、高血脂（血脂异常）、高血黏稠度、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症。另外，参考Alberti等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，只要存在肥胖(体重指数≥27)、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及动脉粥样硬化、心脑血管病等情况者，即可按胰岛素抵抗进行处理。　　　　 
（七）胰岛素抵抗的有关因素
1、生活方式
与癌症、冠心病及骨质疏松一样，2型糖尿病是由传统生活习惯改变及社会现代化所带来的不良后果之一。由于经济发展及生活水平明显提高，人们不自觉地改变了多年来形成的优良生活习惯，特别是饮食习惯。饮食的下列三方面变化是很典型的。
①复合碳水化合物和膳食纤维的摄入量减少。
②富含脂肪的食品过多，特别是动物来源的含有很多容易造成血管硬化脂肪（饱和脂肪）的食品（如猪肉等）增多。
③精加工的谷物及纯碳水化物食品过多，如，精米、精白面粉、含糖软饮料和各种甜食。在精加工过程中，食品中的维生素、微量元素以及纤维等会大量损失，特别是合成糖耐量因子（GTF）的原料铬的流失特别严重。GTF是胰岛素发挥正常生理功能所必需的物质，铬的不足就会导致胰岛素抵抗的发生。
体力活动减少、静坐少动的生活方式可以导致胰岛素抵抗。Wei等报告缺乏体力活动和心肺功能差的2型糖尿病病人，其死亡危险性比体力活动多的人高1.8倍。中、重体力劳动者的胰岛素抵抗相对较轻，说明体力活动是减轻胰岛素抵抗的因素之一。
2、吸烟
吸烟可以加重胰岛素抵抗。调查发现经常吸烟的人群中胰岛素抵抗较多见。Eliasson等曾对慢性吸烟者进行胰岛素抵抗与吸烟关系的研究，发现胰岛素抵抗的程度与每日尼古丁的摄入量呈正相关，即吸烟越多，越会加重胰岛素抵抗。结果表明戒烟8周后，胰岛素敏感性可提高11%。目前，美国糖尿病学会将停止吸烟列入2000年糖尿病的治疗建议方案。
3、遗传
　　胰岛素抵抗也与遗传素质有关。凡直系家族中有高血压、冠心病、糖尿病、肥胖、高脂血症、中风与心肌梗塞者要引起重视。广西第三人民医院（江滨医院）一项研究发现老年胰岛素抵抗患者的高血压、冠心病、糖尿病患者的子女中胰岛素抵抗发生率高于其他人群。4、药物
用药物治疗疾病时也可能引起胰岛素抵抗。许多研究提示利尿剂（如双氢克尿塞）和β受体阻滞剂可明显干扰糖代谢，加重胰岛素抵抗，恶化糖代谢，甚至诱发糖尿病，应引起高度重视。在应激状态下，多种拮抗胰岛素的激素大量分泌，也会导致胰岛素抵抗的发生。
5、年龄
胰岛素抵抗随年龄增长也会加强，可能是由于肌肉量的减少，内脏脂肪量增加和体力活动的减少有关。